Rhinite atrophique et altération des fonctions chimiosensorielles(odorat /trijumeau )/ C. Huart • Ph. Eloy • S. Collet • Ph. Rombaux

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Fonction chimiosensorielle évaluée par des tests psychophysiques et potentiels (ERP) chez les patients souffrant de rhinite atrophique./C. Huart • Ph. Eloy • S. Collet • Ph. Rombaux

Reçu le 20 janvier 2011 / accepté le 8 juin 2011

Springer-Verlag 2011

La rhinite atrophique (RA) est une inflammation chronique du nez caractérisée par une atrophie de la muqueuse nasale, généralement associée à une altération de l'odorat et à une sensation subjective de mauvaise respiration nasale.Le but de cette étude est d'évaluer la fonction chimiosensorielle chez les patients souffrant de RA en utilisant des tests psychophysiques et des réponses liées aux événements potentiels (ERP).

Cette étude détaillée incluait un groupe de neuf patients dont huit:atteints de rhinite atrophique secondaire due aux séquelles d'une turbinectomie inférieure totale bilatérale et un patient souffrant de rhinite atrophique primaire. Tous les patients étaient évalués cliniquement sur les tests de Sniffin' Sticks et de rétro-olfaction et sur l' évaluation électrophysiologique des ERP obtenus après stimuli. olfactif et du trijumeau. Tous les patients se plaignaient d'une mauvaise respiration nasale et présentaient une distorsion de la fonction chimiosensorielle. En fait, le test psychophysique orthonasal a montré que 4 patients sur 9, présentaient une anosmie, 3:une hyposmie et 2:étaient normosmiques.Tous les patients avaient obtenu des scores de rétro-olfaction inférieurs aux valeurs normales. L’ERP chimiosensoriel a montré que 7 patients n'avaient pas de réponse olfactive et six, aucune du trijumeau. 4 patients cumulaient absence d' olfaction et de réponse du trijumeau ERP.

En conclusion, cette étude démontre que la plupart des patients atteints de rhinite atrophique secondaire après turbinectomie inférieure bilatérale totale, ont une réduction de la fonction chimiosensorielle ayant été mesurée objectivement par des tests psychophysiques et ERP et dans tous les cas, une absence de réponse du trijumeau.

Mots-clés:Olfaction, Trigeminal Event-related, Rhinite atrophique, Syndrome du nez vide

Introduction:

La rhinite atrophique (RA) est une inflammation chronique du nez caractérisée par une atrophie de la muqueuse nasale et des glandes, des vaisseaux sanguins, des os des cornets et des nerfs du nez. L'examen clinique révèle des fosses nasales remplies d'une odeur nauséabonde ,de croûtes vertes ou vert foncé (fig. 1). Les patients se plaignent généralement d'une sécheresse nasale, d'une sensation subjective d'obstruction nasale paradoxale et d'une perte d'odorat.

La RA peut être primaire (idiopathique) ou secondaire.La rhinite atrophique primaire (RAP) est également appelée rhinite fetida ou rhinitis sicca ou ozena. Le PAR est particulièrement rare dans

les pays européens.Son étiologie n'est pas si claire. Beaucoup des facteurs sont supposés jouer un rôle comme l’infection par Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Coccibacillus,Proteus mirabilis, Escherichia coli, Bacillus mucosus,.l' auto-immunité, l'infection chronique des sinus, les facteurs endocriniens, une mauvaise alimentation, l' hérédité, les carences en fer, l 'anémie sont d'autres facteurs possibles.La rhinite atrophique secondaire (SAR) peut être le résultat d' une infection chronique, d'une radiothérapie de la tête,et du cou , d'un lasyndrome( voir maladie granulomateuse) .

L'autre cause majeure commune de la rhinite atrophique secondaire est due à une chirurgie endonasale excessive de résection complète des cornets inférieurs combinéé ou non à une turbinectomie moyenne (Figs. 1c, d, 2). Une technique aussi radicale peut conduire à la développement d'un Syndrome du nez vide. Il n'y a pas de consensus clair pour décrire ce syndrome. Classiquement, l' examen clinique montre des fosses nasales largement ouvertes avec tissu atrophique et croûtes abondantes. Les patients peuvent se plaindre d’obstruction nasale paradoxale et signaler aussi divers symptômes non spécifiques, tels que la sécheresse nasale, gouttes nasales, des difficultés à respirer, des maux de tête, des troubles du sommeil et une altération de l'odorat.

Le dysfonctionnement chimiosensoriel peut varier, allant d'un trouble quantitatif (hypo-anosmie) à un trouble qualitatif avec cacosmie. L'incidence de la rhinite atrophique secondaire après chirurgie fait polémique et varie d'un auteur à l'autre. Passali et al. a signale une incidence de 22% d’atrophie suite à une turbinectomie, Oburra et al. note 15% d’atrophie de la muqueuse suite à une turbinectomie bilatérale et Manzoor et al., une incidence de 13% de rhinite atrophique après turbinectomie totale inférieure.D’autre part,d’autres auteurs ont signalé aucun cas et symptômes gênants liés à la résection des cornets.

Deux des symptômes les plus communs dans la rhinite atrophique, sont la sensation subjective de mauvaise respiration nasale et un trouble de dysfonctionnement de l'odorat.Dans la littérature, la déficience paradoxale de la respiration nasale est expliquée par l'absence de flux d'air physiologique dans les fosses nasales, due à une diminution de la résistance du flux d'air nasal dans les fosses nasales conduisant à une mauvaise stimulation des deux nerfs olfactifs et du trijumeau.

Suite à ces déclarations, nous pouvons donc émettre l' hypothèse que la résection complète des cornets en cas de rhinite atrophique secondaire ou le remplacement de la muqueuse nasale et / ou du neuroépithélium olfactif (en cas de PAR ou SAR) par une cellule épidermoïde métaplasique peut conduire à une altération des capacités olfactives et des fonctions du trijumeau.

Le but de cette étude était d’évaluer la fonction des propriétés chimio-sensorielles chez les patients souffrant de RA ,en utilisant les tests psychophysiques olfactifs et enregistrements potentiels d' événements chimiosensoriels (ERP) pour démontrer s' il existe ou non, une répercussion objectivée sur la fonction olfactive et du trijumeau.

Patients et méthodes:

Cette étude incluait un groupe de 9 patients souffrant de rhinite atrophique comprenant 6 femmes et 3 hommes. L'âge moyen était de 47,4 ans (de 28 à 63 ans).Les patients se plaignaient d'obstruction nasale(paradoxale), de trouble olfactif, de maux de tête, de rhinorrhée et de sécheresse nasale. Deux ou plusieurs de ces symptômes avec examen constaté d' une muqueuse atrophique et de présence de

croûtes nasales, étaient nécessaires pour établir le diagnostic de rhinite atrophique. 8 patients avaient subi une chirurgie endonasale excessive et un seul seulement, souffrait de rhinite atrophique primaire.Tous les patients ont bénéficié d' un examen clinique, d'un test psychophysique olfactif (test orthonasal et rétronasal) et d' enregistrements ERP chimiosensoriels (à la fois après olfaction et stimulation du trijumeau).

Tests olfactifs psychophysiques:

Tests psychophysiques de la fonction olfactive orthonasale réalisés avec le test validé de Sniffin ’Sticks .Les odeurs sont présentées aux patients dans des stylos-feutres, placés à environ 2 cm des deux narines, permettant ainsi une stimulation bi-rhinale. Ce test comprend trois approches différentes .

Tout d'abord, le seuil d'odeur est évalué avec du n-butanol avec dilutions par étapes dans une rangée de 16 stylos-feutres. Deuxièmement, il est demandé aux patients de distinguer les odeurs ,16 fois. Troisièmement, une rangée de 16 odeurs est présentée aux patients ainsi qu'une liste de 4 «descripteurs verbaux» utilisés par les sujets pour identifier les odeurs individuelles afin d'évaluer la fonction olfactive en fonction des résultats du test du seuil olfactif (T), de la «discrimination» des odeurs (D) et de l'identification des odeurs (I) additionnés donnant un score total TDI. Ce score TDI était de 30,3 pour les patients âgés de 16 à 35 ans, de 27,3 pour les 36 à 55 ans et de 19,6 pour les 55 ans.L'anosmie fonctionnelle est diagnostiquée si le score TDI est \ 16. Avec un score à 16 et la normale liée à l’âge, les patients sont considérés comme hyposmiques. Les performances olfactives rétronasales ont également été évaluées avec une rangée de 20 odeurs différentes présentées par voie intraorale à la suite d’une méthode standardisée.

ERP chimiosensoriels:

La fonction chimiosensorielle a également été évaluée avec ERP chimio-sensoriel avec stimuli olfactif (alcool 2-phényléthylique) et trijumeau (CO2). Le spectre de fréquence des ERP chimiosensoriels est 2–8 Hz. Nous avons utilisé une faible fréquence d'échantillonnage de 256 Hz, un filtrage compris entre 20 Hz à 0,01 Hz. Les enregistrements se situaient sur la ligne médiane (positions Fz, Cz et Pz de la communauté internationale 10/20), référencées)..En règle générale,10 à 30 enregistrements sont utilisés pour faire la moyenne.

Le nombre d enregistrement sans artefact doit être à 60% afin de permettre l'analyse. La période de pré-déclenchement de l' échantillonnage est de 500 ms et de 1500 ms en post-déclenchement . L' olfactomètre a été placé dans la narine droite juste derrière la valve nasale à 2–4 mm des narines. Dans de nombreuses situations cliniques, les réponses électrophysiologiques sont généralement interprétées comme présentes ou absentes, ce qui est déterminé de manière heuristique.Dans cette étude, l’analyse des ERP a été réalisée de manière dichotomique, le complexe N1P2 étant présent ou absent si démontré dans les amplitudes et les latences décrites dans la littérature.Les enquêtes ont été approuvées par le comité d'éthique de l'établissementet ont obtenu le consentement éclairé écrit de tous les patients.

Résultats:

Le tableau 1 énumère les symptômes cliniques rapportés par les patients. Comme prévu,les symptômes les plus fréquents rencontrés, étaient une perception olfactive déformée et une mauvaise respiration nasale. Les tests psychophysiques ont montré que quatre patients étaient anosmiques, trois hyposmiques et deux autres normosmiques. Tous les patients présentaient des scores inférieurs à la valeur normale pour l'olfaction rétronasale En prenant en compte les scores orthonasal et rétronasal, tous les patients avaient un dysfonctionnement chimiosensoriel . Sur l'ERP chimiosensoriel,7patients sur 9 n'ont eu aucune réponse olfactive. Les deux seuls patients ayant présentés une réponse olfactive,étaient des femmes âgées de 28 et 30 ans. Les patients hyposmiques ont été classés selon les scores du traitement orthonasal.Les ERP trigéminal n’ont pas été enregistrés pour six patients sur neuf . Si nous regardons en même temps les stimulis du trijumeau et olfactifs, 4 patients n' avaient aucune réponse du trijumeau et olfactive, 2:des réponses olfactives mais aucune du trijumeau et 2:des réponses du trijumeaux mais pas olfactives. Aucun patient avait à la fois une réponse olfactive et du trijumeau. C'est pourquoi aucun des patients n'était considéré comme normal au niveau électrophysiologique. Une description détaillée des résultats sont donnés dans le tableau 2.

Discussion:

La fosse nasale a une double innervation:le trijumeau et les systèmes olfactifs. La plupart des odorants stimulent ces deux systèmes. Le nerf trijumeau, via son maxillaire et les branches ethmoïdales, est responsable de la sensation thermoalgésique: le toucher, la sensation

de brûlure, le refroidissement, la douleur et donne la sensation de flux d'air. Ces nerfs du

trijumeau innervent principalement les tissus du cornet inférieur. Néanmoins, nous ne savons toujours pas quel type de stimulation du trijumeau donne une sensation de circulation d'air.

Les terminaisons nerveuses du nerf olfactif sont situées dans le neuroépithélium olfactif.Il est généralement admis que le neuroépithélium olfactif est situé dans la partie supérieure de la cavité nasale, sur la face dorsale de la voûte nasale, du septum et du cornet supérieur. Mais une étude récente de Léopold et al. de l'’électro-olfactogramme et les biopsies, a montré que la neuroépithélium olfactif est également distribué plus antérieurement et présent près de l'insertion antérieure du cornet moyen et dans la muqueuse du cornet moyen.De plus, nous savons que les systèmes trijumeaux et olfactifs interagissent étroitement les uns avec les autres pour déterminer les sensations odorantes. En effet, il est bien connu que l’interaction entre le système olfactif et trijumeau, a un influence puissante sur l'odeur et la perception du trijumeau.

Des études ont montré que la perte olfactive modifie la traitement des informations véhiculées par le trijumeau, donnant une diminution de la réactivité à la stimulation du trijumeau. Cette sensibilité réduite du trijumeau est due au manque d' interactions nerveuses centrales. Néanmoins, il existe des mécanismes adaptatifs conduisant à une augmentation de la réactivité du trijumeau .

Suite à ces constatations, nous pouvons donc supposer que la résection complète du cornet

cornets (en SAR) ou remplacement de la muqueuse nasale et / ou neuroépithélium olfactif (en cas de PAR ou de SAR) métaplasie épidermoïde, peut entraîner une déficience des fonctions du trijumeau et olfactives.

Dans cette étude, l’évaluation psychophysique des patients montre une diminution du score TDI au test de Sniffin ’Sticks et une diminution du score de rétro-olfaction chez la majorité des patients,

démontrant une altération de l'odorat. De plus, les ERP chimiosensoriels étaient absents à la fois à la

stimulation du trijumeau pour la grande majorité des patients. Ces résultats corroborent bien avec la sensation de l'altération de l'odorat fréquemment rapportée par le patients atteints de RA . Étonnamment très peu d' informations existent sur ce sujet dans la littérature et une étude a été entreprise pour fournir ces données objectives.

Dans cette cohorte, seuls deux patients avaient un ERP olfactif. Ces patients étaient hyposmiques compte tenu des scores btenus aux tests de Sniffin ’sticks. C'était des jeunes femmes entre 28 et 30 ans. Cette découverte est probablement soutenue par le fait que les femmes présentent une plus grande capacité olfactive et performances que les hommes, et qu'il y a un effet significatif de l'âge et du sexe pour l' ERP olfactif. En effet, dans la littérature,il existe des nombreux documents montrant que les amplitudes olfactives ERP diminue avec l'âge, alors que les latences augmentent.

En outre, les femmes présentent des amplitudes de complexe positif tardif dans les réponses contrairement aux hommes.Il n’est donc pas surprenant que nous ayons enregistré leurs ERP olfactifs.2 patients ont obtenu un score normal au test de Sniffin ’Sticks, bien qu’aucun ERP olfactif ait

été enregistré. Cela pourrait s' expliquer grâce à l'étude de Lötsch et al. qui établit

que les chances d'enregistrer un ERP olfactif,augmente avec le score de Sniffin et que la probabilité de détecter un E RP olfactif devient supérieur à 50%, le score TDI étant supérieur à 22,6. Mais même avec un score élevé, la probabilité de ne pas détecter lERP olfactif est présent et nous pouvons avancer que pour les patients AR, les changements du flux d'air nasal traversant les fosses nasales, peuvent être une explication. Néanmoins, nous admettrons que l’absence de PLOE chez la majorité des patients est controversée et peut être considérée comme biaisée et que l’un des critères

d'inclusion,était le trouble olfactif, et aussi parce que certains patients avaient subi une intervention chirurgicale pour rhino-sinusite chronique. Enfin, comme le montre la figure 1,pour les patients avec rhinorrhée et croûtes, il peut y avoir des raisons multiples pour lesquelles la fonction chimiosensorielle est anormale.

ERP trijumeau,sont absents pour six patients sur neuf bien qu'ils soient fréquemment enregistrés dans la cohorte de patients présentant un dysfonctionnement olfactif. Sauf en cas de problèmes techniques, les ERP trijumeaux sont enregistrés dans la grande majorité des patients avec un dysfonctionnement olfactif si l’intégrité des cornets inférieurs est démontrée. En effet, les études sur l’évaluation des fonction du trijumeau chez les patients anosmiques et hyposmiques, suggèrent que la sensibilité de leur trijumeau est diminuée, néanmoins, l’ERP trijumeau peut être encore enregistré chez ces patients, ce qui n’est pas le cas dans la RA, même au niveau extrême.. Ainsi, les patients AR constituent un groupe unique de sujets sans ERP trijumeau parmis les différents groupes de patients avec dysfonctionnement chimiosensoriel. Un autre groupe est onstitué de très rares patients avec ablation chirurgicale du nerf trijumeau ou des ganglions sensoriels.

Comme nous l’avons déjà dit, dans cette cohorte de patients, la perte de fonction olfactive peut être due à de multiples raisons, c’est pourquoi nous ne nous étendrons sur ce sujet. L'absence de réponses ERP du trijumeau est une découverte intéressante qui pourrait s’expliquer par la résection de la partie inférieure et / ou moyenne du cornet (Fig. 1). En effet, les riches innervations des cornets inférieurs avec fibres du trijumeau, les rendent responsables, en grande partie, de la sensation du trijumeau.En outre, la résection des cornets inférieurs et / ou moyens, modifie considérablement le modèle de flux d'air. En effet, dans un nez en bonne santé

, le flux d'air se trouve principalement le long de la fosse nasale et entre le septum et le cornet moyen avec seulement 10-15% de l’air qui traverse la fente olfactive.

Dans un nez atrophique, en utilisant des techniques informatiques de dynamique des fluides,

Garcia et al. ont montré que la majeure partie de l'air circule dans la moitié supérieure du nez. Ce qui entraînera une augmentation des flux d'air et par conséquent une disparition très élevée

du mucus . Cette assèchement de l'air circulant, est également responsable du remplacement de l'épithélium nasal normal et / ou neuroépithélium olfactif par une métaplasie squameuse, infligeant des dommages considérables aux terminaisons nerveuses du trijumeau et neurones récepteurs olfactifs Néanmoins, nos résultats devront être tempérés par le fait que l'’étude repose sur un petit nombre de patients. Il devrait donc être intéressant d’étudier les réponses électrophysiologiques dans une cohorte de patients plus importante. Explorer séparément une cohorte de PAR et SAR, constituerait une problématique intéressante, comme l'étude également de patients avec turbinectomie inférieure réalisée pour obstruction nasale, sans sinusite concomitante, en étudiant leur fonction olfactive sans inflammation chronique des sinus paranasaux.

Enfin, nous ne pouvons pas démontrer une corrélation claire entre le type de chirurgie ou examen clinique avec les résultats des tests olfactifs et du trijumeau, qui pourrait peut- être s'expliquer

par une variabilité interindividuelle des différents degrés de métaplasie squameuse chez les patients, par une différence de «distribution»des terminaisons nerveuses olfactives et du trijumeau ou encore plus, par des différences de capacités olfactives innées chez les patients.Ces variabilités chez les patients pourraient aussi expliquer pourquoi tous les patients ne se plaignent pas de RA après ablation radicale et chirurgie nasale excessive.Ces facteurs liés aux patients et autres facteurs non définis, pourraient certainement jouer un rôle et mérite d'autres recherches.

Conclusion:

En conclusion, cette étude, en utilisant des tests chimiosensoriels et ERP, a démontré une altération de l'odorat chez les patients souffrant de rhinite atrophique. En fait, presque tous les patients n'ont eu aucune réponse chimiosensorielle. En ce qui nous concerne, c'est un argument supplémentaire pour affirmer que la chirurgie radicale et en particulier les turbinectomies ne doivent pas être effectuées pour traiter l'obstruction nasale à cause des inconvénients générés

C. Huart (&) Ph. Rombaux Unité d'oto-rhino-laryngologie, Cliniques Universitaires

Saint-Luc, Av. Hippocrate 10, 1200 Bruxelles, Belgique e-mail: caroline.huart@uclouvain.be

C. Huart Ph. Rombaux Institut des neurosciences, Université catholique de Louvain, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Av. Hippocrate 10,1200 Bruxelles, Belgique Ph. Eloy S. Collet Unité d’otorhinolaryngologie, Université catholique de Louvain,Cliniques Universitaires Mont Godinne, Yvoir, Belgique

Conflit d'intérêts:Les auteurs n'ont aucun conflit d'intérêts en ce qui concerne cette étude.

*Pour les figures I et II: voir document original.

Références:

1. Jaswal A, Jana AK, Sikder Biswajit, Nandi TK, Sadhukhan SK,Das A (2008) Novel treatment of atrophic rhinitis: early results.Eur Arch Otorhinolaryngol 265(10):1211–1217.

2. Hildenbrand T, Weber RK, Brehmer D (2011) Rhinitis sicca, dry nose and atrophic rhinitis: a review of the literature. Eur Arch Otorhinolaryngol 268(1):17–26. doi:10.1007/s00405-010-1391-z.

3. Houser SM (2007) Surgical treatment for empty nose syndrome.Arch Otolaryngol Head Neck surgery 133(9):858–863.

4. Passali D, Lauriello M, Anselmi M, Bellussi L (1995) Treatment of hypertrophy of the inferior turbinate: long term result in 382.

patients randomly assigned to therapy. Ann Otol Rhinol Laryngol 108:569–575.

5. Oburra HO (1995) Complications following bilateral turbinectomy. East Afr Med J 72:101–102

6. Manzoor T, Asghar A, Aslam S, Ali M, Ayub W (2008) Partial inferior turbinectomy; a better management option for hypertrophied inferior turbinates. Prof Med J 15(4):512–517.

7. Ophir D (1990) Resection of obstructing inferior turbinates following rhinoplasty. Plast Reconstruct Surg 85:724–727.

8. Cook PR, Begegni A, Bryant WC, Davis WE (1995) Effect of partial middle turbinectomy on nasal airflow and resistance.Otolaryngol Head Neck Surg 113:413–419.

9. Garcia GJ, Bailie N, Martins DA, Kimbell JS (2007) Atrophic rhinitis: a CFD study of air conditioning in the nasal cavitty.J Appl Physiol 103(3):1082–1092.

10. Hummel T, Kobal G, Gudziol H, Mackay-Sim A (2007) Normative data for the Sniffin Sticks including test of odor identification, odor discrimination and or odor thresholds: an upgrade based on a group of more than 3000 subjects. Eur Arch Otorhinolaryngol 264:237–243.

11. Heilmann S, Strelle G, Rosenheim K, Damm M, Hummel T (2002) Clinical assessment of retronasal olfactory function. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 128:414–418

12. Rombaux P, Mouraux A, Collet S, Eloy P, Bertrand B (2009) Usefulness and feasibility of psychophysical and electrophysiological olfactory testing in the rhinology clinic. Rhinology 47:23–35.

13. Hummel T, Barz S, Lo¨tsch J, Roscher S, Kettenmann B, Kobal G (1996) Loss of olfactory function leads to a decrease of trigeminal sensitivity. Chem Senses 21:75–79.

14. Doty RL, Brugger WPE, Jurs PC, Orndorff MA, Snyder PJ, Lowry LD (1978) Intranasal trigeminal stimulation from odours volatiles: psychometric responses from anosmic and normal humans. Physiol Behav 20:175–185.

15. Hummel T, Livermore A (2002) Intranasal chemosensory function of the trigeminal nerve and aspects of its relation to olfaction.Int Arch Occup Environ Health 75:305–313.

16. Wrobel BB, Leopold DA (2005) Olfactory and sensory attributes of the nose. Otolaryngol Clin North Am 38(6):1163–1170.

17. Leopold DA, Hummel T, Schwob JE, Hong SC, Knecht M, Kobal G (2000) Anterior distribution of human olfactory epithelium. Laryngoscope 110:417–421.

18. Livermore A, Hummel T (2005) The influence of training on chemosensory event-related potentials and interactions between the olfactory and trigeminal systems. Chem Senses 29:41–51.

19. Cain WS, Murphy C (1980) Interaction between chemoreceptive modalities of odour and irritation. Nature 284:255–257.

20. Bensafi M, Frasnelli J, Reden J, Hummel T (2007) The neural represention of odor is modulated by the presence of a trigeminal stimulus during odor encoding. Clin Neurophysiol 118:696–701

21. Iannilli E, Gerber J, Frasnelli J, Hummel T (2007) Intranasal trigeminal function in subjects with and without and intact sense of smell. Brain Res 1139:235–244.

22. Rombaux P, Mouraux A, Keller T, Hummel T (2008) Trigeminal event related potentials in patients with an olfactory dysfunction.Rhinology 46(3):170–174.

23. Frasnelli J, Hummel T (2007) Interactions between the chemical senses: trigeminal function in patients with olfactory loss. Int JPsychophysiol 65(3):177–181

24. Stuck BA, Frey S, Freiburg S, Ho¨rmann K, Zahnert T, Hummel T (2006) Chemosensory event-related potentials in relation to side of stimulation, age, sex, and stimulus concentration. Clin Neurophysiol 117(6):1367–1375.

25. Hummel T, Barz S, Pauli E, Kobal G (1998) Chemosensory event-related potentials change as a function of age. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 108:208–217.

26. Covington J, Geilser M, Polich J, Murphy C (1999) Normal aging and odor intensity effects on the olfactory event-related potentials.Int J Psychophysiol 32:205–214.